近年來無論是在臨床上、身邊都遇到許多有卵巢早衰問題的個案，尤其是想要生育的女性會為此困擾不已。最近閱讀到一篇文獻回顧（Ref 1），發現生活型態與飲食都會影響到卵巢的健康，本篇文章翻譯並整理這篇文獻中的重點，提供給有需要的大家參考。
什麼是卵巢早衰？
卵巢早衰（Premature Ovarian Insufficiency, POI）是一種現象，指的是女性卵巢內的卵泡在40歲以前耗盡，或卵泡對正常的荷爾蒙刺激不再有反應，實質上提早進入更年期。然而，與更年期不同的是，POI 具有可逆性。其臨床診斷特徵包括：至少持續4個月的無月經（amenorrhoea）、雌激素缺乏，以及在至少一個月間隔下測得兩次血清促卵泡激素（FSH）濃度升高。患有POI的女性經常出現與自然更年期相似的症狀，但不同的是，這些症狀伴隨著提早喪失生育能力，對年輕女性來說，這樣的診斷往往會帶來極大的心理衝擊。POI除了影響生育力，也會增加骨質疏鬆與心血管疾病風險。
造成卵巢早衰的危險因子
1. 遺傳因素（Genetic Causes）：約15% POI有遺傳病因，其涉及的基因範圍很廣，包括染色體異常、DNA修復缺陷、粒線體功能異常。
2. 自體免疫：約20% POI與自體免疫病同時存在，尤其是甲狀腺疾病與腎上腺功能異常。POI患者身上常出現抗卵巢抗體、T細胞功能異常。
3. 腸道菌群：腸道菌相失衡會促進發炎與影響性荷爾蒙代謝，可能加速卵巢功能退化。
4. 醫源性因素：化療、放療、雙側卵巢切除等皆可造成不可逆的POI。藥物與輻射會促進粒線體損傷與細胞凋亡。
5. 氧化壓力（Oxidative Stress）：活性氧（ROS）過多會損傷卵巢粒線體、誘導顆粒細胞凋亡。顆粒細胞在卵泡發育、生長和卵泡閉鎖中發揮核心作用，因此，顆粒細胞功能的喪失可能是卵巢功能早期喪失的重要因素。
飲食型態、特定食物或營養素的影響
在一項大型的長期世代研究（英國女性世代研究）中，追蹤了14,172名女性長達4年，結果發現：攝取較多精緻白米與白麵者，與較早停經相關；而攝取新鮮豆類者，則與較晚停經相關（Ref 2）。此外也有研究指出，植物性蛋白（Ref 3）與水果攝取量較高（Ref 4），與延後自然停經時間有關。
高脂肪飲食
攝取過多脂肪可能導致身體出現不利的生理狀況。為了因應過多的脂肪攝取，脂肪細胞會過度肥大，進而引發脂肪組織的發炎反應、氧化壓力與內質網壓力上升。此外，長期營養過剩會導致脂質在其他組織內累積，產生脂毒性（lipotoxicity）、胰島素阻抗、細胞功能失常，甚至在多個器官中引發細胞凋亡。當細胞內的脂肪酸濃度過高時，會影響粒線體膜的結構，導致粒線體功能障礙。
在一項針對健康的育齡前女性所做的研究中，發現當飲食中脂肪占總熱量的40%時，相較於脂肪占20%的情況，月經週期較長（Ref 5）。另一項針對南非女性的早期研究則發現，當她們改採「西方飲食型態」（增加肉類攝取，使總脂肪攝取提高5%，持續兩個月）後，會出現FSH濃度升高、雌激素濃度下降，以及濾泡期延長的情形（Ref 6）。因此，高脂飲食可能會增加罹患卵巢早衰（POI）的風險。
富含油脂的魚類
魚類，特別是富含油脂的魚，與自然更年期的延後以及卵巢健康的改善有關。一項大型世代研究發現，多攝取富含油脂的魚可使更年期年齡延後約3.3年（Ref 2）。富含油脂的魚類是抗發炎的Omega-3多元不飽和脂肪酸之良好來源，特別是二十碳五烯酸（EPA）與二十二碳六烯酸（DHA）。
一項針對正常體重女性的研究顯示，補充Omega-3脂肪酸一個月後，體內的發炎指數明顯下降，卵泡刺激素（FSH）也有顯著降低（Ref 9）。Omega-3脂肪酸也被證實能減少氧化壓力引起的損傷與人類內皮細胞的DNA損害（體外實驗），其中一項研究更指出，EPA與DHA可顯著降低內皮細胞內的活性氧（ROS）（Ref 10,11）。
雖然Omega-3對身體有許多好處，但魚油補充劑容易氧化，因此搭配其他成分如α-硫辛酸（alpha-lipoic acid）或維生素E可能有助於維持其治療效果。此外，直接食用魚類可能比單純補充魚油更具效益（Ref 12）。
乳製品
研究發現，乳製品與生殖功能的改善及自然更年期延後有關，以下為相關研究：
- 攝取低脂乳製品（如脫脂牛奶與優格）可能有助於降低早發性自然更年期的風險（研究中定義為45歲前發生的自然更年期）（Ref 13）。
- 攝取超過三份低脂乳製品的女性，其自然更年期平均比未攝取低脂乳製品者晚3.6個月 （Ref 14）。
- 一項追蹤經期規律女性長達16年的研究指出，乳製品、牛奶與發酵乳製品的攝取與抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）下降速度較慢有關，而AMH是卵巢儲備的指標之一（Ref 15）。該研究也顯示，乳糖與游離半乳糖的攝取與AMH年降幅較小有關。
- 在日本女性中，攝取較高量的半乳糖與乳糖與自然更年期延後有關（Ref 16）。
牛奶與乳製品已知具有抗氧化效果，其內的抗氧化成分包括：乳清與酪蛋白、維生素A、C、E，以及β-胡蘿蔔素。所有型態的酪蛋白都具有抗氧化能力，此外，酪蛋白在消化過程中所產生的某些生物胜肽也具有抗氧化特性。乳清部分則富含半胱胺酸（cysteine），是合成體內重要抗氧化劑——穀胱甘 （glutathione）的原料之一，因此也具有抗氧化性。
共軛亞麻油酸（CLA）被認為是乳脂與乳製品中最具活性的抗氧化成分。CLA 已被證實可在小鼠體內降低脂質氧化（Ref 17），並在體外清除自由基（Ref 18）。乳製品廣為人知的抗氧化特性，可能對減少卵巢的損傷與功能障礙具有重要作用，進而降低早發性卵巢功能衰竭（POI）的風險。
綜合現有證據顯示，乳製品的攝取可能透過腸道菌相調節與抗氧化作用，有助於延長生殖壽命。抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）被認為是早發性卵巢功能衰竭（POI）診斷上較佳的指標，因為相較於卵泡刺激素（FSH），AMH能更準確反映卵巢儲備功能的減少。由於研究顯示乳製品可影響停經前女性的AMH濃度，因此乳製品的攝取可能在降低POI風險方面扮演一定角色。
但另一方面，乳製品總攝取量增加可能會導致脂肪攝取過多，進而提高體內氧化壓力，抵消乳製品原有的益處。與此一致的是，多項世代研究發現，低脂乳製品的攝取與自然更年期延後之間有關聯。然而值得注意的是，牛奶脂肪中仍含有多種抗氧化成分，包括脂溶性抗氧化物（如維生素A與β-胡蘿蔔素）以及共軛亞麻油酸（CLA）。因此，在選擇全脂或低脂乳製品時，可能需根據個人其他因素（如BMI）加以考量。
維生素C
抗壞血酸（Ascorbic acid, AA），也就是水溶性的維生素C，是一種廣為人知的天然抗氧化劑。補充維生素C已被證實可提升黃體素濃度與提高黃體期缺陷女性的受孕成功率，顯示其在劇烈運動引起之排卵障礙中可能具有一定的作用（Ref 19）。整體而言，維生素C對於早發性卵巢功能衰竭（POI）具有潛在益處。它可減緩因運動或心理壓力所引起的氧化壓力，這兩者皆為POI的風險因子。
維生素E
維生素E是一類化合物的總稱，其中包括生育醇（tocopherols），以α-生育醇（α-tocopherol）為人體主要吸收形式。α-生育醇已被證實具有顯著的卵巢抗氧化效果，存在於卵巢組織與卵泡液中（Ref 20）。此外，研究顯示POI女性的α-生育醇濃度明顯低於月經正常的女性（Ref 21）。
其他影響因子
身體質量指數（BMI）
有研究發現，在肥胖女性中，使用自體卵子時受孕率降低，但使用捐贈卵子時則不會（Ref 5），這表示肥胖可能會損害卵子品質，其可能原因之一就是卵子脂肪含量過高。然而，BMI 與卵巢早衰的關係尚無一致結論，目前人類研究仍有限。高或低 BMI 都可能對生殖功能造成影響，但與 POI 的直接關聯證據不足。
運動
我們普遍認為，規律運動是健康生活方式中不可或缺的一環。然而，在高強度運動過程中，會產生氧化壓力，也會使皮質醇濃度上升。此外，若突然開始進行劇烈運動，尤其是在能量攝取不足的情況下，可能會導致排卵與月經週期的異常。不過，這些異常變化（例如皮質醇上升、黃體素下降以及黃體期縮短）似乎是輕微的。對於進行劇烈運動的女性而言，若體重下降到某個關鍵水準以下，且同時經歷其他壓力因子（如疾病、熱量限制、不當飲食習慣或心理壓力），則可能導致無月經（定義為連續三個月或以上沒有月經）。相對地，對於過重與肥胖女性而言，運動反而有助於恢復排卵功能（Ref 8）。
除此之外、心理壓力、抽菸、老化也都是卵巢早衰的危險因子。
營養麵包小結
上述研究中提及高脂肪飲食有可能會促進卵巢早衰，我個人認為應該是「不健康的過量脂肪」以及「熱量過剩」比較會造成此影響。如果是在有做良好的熱量管控，且使用的是較為健康的脂肪，應該不至於有不良的影響。舉例來說，文獻提及「富含油脂的魚類」就有助於預防卵巢早衰，所以重點還是在品質以及分量。想要預防卵巢早衰的發生，整體來說在飲食方面可以歸納出幾個重點，以此作為本文的總結：
1. 減少精製白米、白麵的攝取，多吃未精緻的全榖雜糧類。
2. 避免不健康的高脂肪飲食。
3. 鼓勵攝取新鮮的豆類、植物性蛋白以及適量水果。
4. 多攝取富含EPA以及DHA的魚類。
5. 每天可以適量攝取低脂乳品。
6. 攝取充足的維生素C（主要來源為水果類）以及維生素E（主要來源為油脂與堅果種子類）。
參考資料：
1. Shelling, A.N.; Ahmed Nasef, N. The Role of Lifestyle and Dietary Factors in the Development of Premature Ovarian Insufficiency. Antioxidants 2023, 12, 1601. https://doi.org/10.3390/antiox12081601
2. Dunneram, Y.; Greenwood, D.C.; Burley, V.J.; Cade, J.E. Dietary intake and age at natural menopause: Results from the UK Women’s Cohort Study. J. Epidemiol. Community Health 2018, 72, 733–740.
3. Boutot, M.E.; Purdue-Smithe, A.; Whitcomb, B.W.; Szegda, K.L.; Manson, J.E.; Hankinson, S.E.; Rosner, B.A.; Bertone-Johnson, E.R. Dietary protein intake and early menopause in the Nurses’ Health Study II. Am. J. Epidemiol. 2018, 187, 270–277.
4. Grisotto, G.; Farago, J.S.; Taneri, P.E.; Wehrli, F.; Roa-Díaz, Z.M.; Minder, B.; Glisic, M.; Gonzalez-Jaramillo, V.; Voortman, T.; Marques-Vidal, P. Dietary factors and onset of natural menopause: A systematic review and meta-analysis. Maturitas 2022, 159, 15–32.
5. Reichman, M.E.; Judd, J.T.; Taylor, P.R.; Nair, P.P.; Jones, D.; Campbell, W.S. Effect of dietary fat on length of the follicular phase of the menstrual cycle in a controlled diet setting. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 1171–1175.
6. Hill, P.; Garbaczewski, L.; Haley, N.;Wynder, E.L. Diet and follicular development. Am. J. Clin. Nutr. 1984, 39, 771–777.
7. Luke, B.; Brown, M.B.; Stern, J.E.; Missmer, S.A.; Fujimoto, V.Y.; Leach, R.; A SART Writing Group. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates. Hum. Reprod. 2011, 26, 245–252.
8. Hakimi, O.; Cameron, L.-C. Effect of exercise on ovulation: A systematic review. Sports Med. 2017, 47, 1555–1567.
9. Al-Safi, Z.A.; Liu, H.; Carlson, N.E.; Chosich, J.; Harris, M.; Bradford, A.P.; Robledo, C.; Eckel, R.H.; Polotsky, A.J. Omega-3 fatty acid supplementation lowers serum FSH in normal weight but not obese women. J. Clin. Endocrinol. 2016, 101, 324–333.
10. Sakai, C.; Ishida, M.; Ohba, H.; Yamashita, H.; Uchida, H.; Yoshizumi, M.; Ishida, T. Fish oil omega-3 polyunsaturated fatty acids attenuate oxidative stress-induced DNA damage in vascular endothelial cells. PLoS ONE 2017, 12, e0187934.
11. Bo, L.; Jiang, S.; Xie, Y.; Kan, H.; Song, W.; Zhao, J. Effect of vitamin E and omega-3 fatty acids on protecting ambient PM2.5- induced inflammatory response and oxidative stress in vascular endothelial cells. PLoS ONE 2016, 11, e0152216.
12. Ahmed Nasef, N.; Zhu, X.; Golding, M.; Dave, A.; Ali, A.; Singh, H.; Garg, G. Salmon food matrix influences digestion and bioavailability of long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids. Food Funct. 2021, 12, 6588–6602.
13. Purdue-Smithe, A.C.; Whitcomb, B.W.; Manson, J.E.; Hankinson, S.E.; Rosner, B.A.; Troy, L.M.; Bertone-Johnson, E.R. A prospective study of dairy-food intake and early menopause. Am. J. Epidemiol. 2019, 188, 188–196.
14. Carwile, J.L.;Willett,W.C.; Michels, K.B. Consumption of low-fat dairy products may delay natural menopause. J. Nutr. 2013, 143, 1642–1650.
15. Moslehi, N.; Mirmiran, P.; Azizi, F.; Tehrani, F.R. Do dietary intakes influence the rate of decline in anti-Mullerian hormone among eumenorrheic women? A population-based prospective investigation. Nutr. J. 2019, 18, 83.
16. Yamakawa, M.;Wada, K.; Nakashima, Y.; Nagata, C. Dietary lactose and galactose intakes are associated with a later onset of natural menopause among women in a Japanese community. Br. J. Nutr. 2023, 129, 1607–1614.
17. Kim, H.-K.; Kim, S.-R.; Ahn, J.-Y.; Cho, I.-J.; Yoon, C.-S.; Ha, T.-Y. Dietary conjugated linoleic acid reduces lipid peroxidation by increasing oxidative stability in rats. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2005, 51, 8–15.
18. Ali, Y.M.; Kadir, A.A.; Ahmad, Z.; Yaakub, H.; Zakaria, Z.A.; Hakim Abdullah, M.N. Free radical scavenging activity of conjugated linoleic acid as single or mixed isomers. Pharm. Biol. 2012, 50, 712–719.
19. Henmi, H.; Endo, T.; Kitajima, Y.; Manase, K.; Hata, H.; Kudo, R. Effects of ascorbic acid supplementation on serum progesterone levels in patients with a luteal phase defect. Fertil. Steril. 2003, 80, 459–461.
20. Vandewoude, M.; Vandewoude, M.G. Vitamin E status in a normal population: The influence of age. J. Am. Coll. Nutr. 1987, 6, 307–311.
21. Ma, L.; Chen, G.; Xu,W.; Chen, P.; Lan, Y.; Huang, Y.; Li, C.; Zhou, J. The relationship between vitamin E level and premature ovarian insufficiency. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021, 47, 1481–1486.
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