這半年來，身邊的朋友都在討論猛健樂這個瘦身神藥，各大診所也都在販賣，甚至連皮膚科診所跟牙科診所也賣起了猛健樂，目前全台缺貨中。這個猛健樂到底是甚麼厲害的角色呢？這篇文章就要帶大家好好了解猛健樂的成分以及作用機制。
先前的Saxenda（膳纖達，針劑）或是Ozempic（胰妥讚、針劑），乃至於後來的口服Rybelsus（瑞倍適）都是GLP-1受體促進劑。而最新的Monjaro（猛健樂）則是GLP-1/GIP 雙重受體促進劑，所以要了解這些藥物的機制，就必須先認識GLP-1以及GIP這兩種腸泌素 (Incretins)。
Contents
腸泌素的定義與功能
GIP（葡萄糖依賴性胰島素促泌多肽）和 GLP-1（類升糖素胜肽-1）是兩種在小腸中產生的天然激素胜肽，統稱為腸泌素。它們會結合各自的受體，啟動下游信號傳導 。
- 核心作用：調節食物攝入（刺激大腦飽足中樞）、刺激胰臟beta細胞分泌胰島素，並共同促進代謝穩定，預防高血糖和低血糖 9。
- 治療意義：這兩種腸泌素有助於減輕血脂異常，並降低第 2 型糖尿病 (T2DM) 和肥胖患者的心血管疾病風險 10。
腸泌素效應 (The Incretin Effect)
腸泌素效應的概念源於口服葡萄糖後胰島素分泌量遠高於靜脈注射葡萄糖的觀察結果。研究發現，在健康個體中，它約佔餐後胰島素反應的50%～70%。然而，在第二型糖尿病患者身上，此效應會大幅下降至20%～30% 。
腸泌素的生理學 (Physiology of Incretins)
- GIP 的發現與分泌： GIP 最初被命名為胃抑制多肽（gastric inhibitory polypeptide），後來被指定為第一個腸泌素，它是由上消化道（十二指腸和空腸）的腸內分泌 K 細胞分泌。對GIP而言，脂肪似乎是比碳水化合物更強的刺激物。
- GLP-1 的發現與分泌： GLP-1 是第二個被發現的腸泌素，由遠端腸道（迴腸和結腸）的腸內分泌 L 細胞產生。
- 受體分佈：
- GIPR（GIP 受體）：在胰腺、大腦和脂肪細胞中表現。
- GLP-1R（GLP-1 受體）：在胰腺、大腦和胃腸道中表現。
- 兩者均屬於 B 類 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)。
- 降解與半衰期： 內源性（人體自行生成）GIP和GLP-1均會被廣泛存在的血清酶 DPP-4 （Dipeptidyl Peptidase 4）迅速降解為生物活性較低的代謝物，導致它們的半衰期非常短（以分鐘計）。
- 相對貢獻的爭議： 雖然在健康人體中，GIP 和 GLP-1 對胰島素分泌的作用是疊加的 (additive)，但它們對腸泌素效應的相對貢獻仍存在爭議。有研究發現，外源輸注的GLP-1 具有更強的胰島素反應；但也有研究發現，內源性GIP在刺激胰島素分泌和減少餐後血糖升高方面可能扮演更重要的角色。
腸泌素的藥物治療潛力 (Pharmacotherapeutic Potential)
第二型糖尿病的治療潛力
- GIP 的挑戰： 在未控制血糖的糖尿病患者身上，GIP的腸泌素效應受到嚴重損害。在高血糖環境下，GIPR被發現會下調，第二型糖尿病患者可能只能表現少量或有缺陷的GIPR，這可能是他們對 GIP 反應降低的原因。
- GLP-1 的優勢： 儘管存在「GLP-1 拮抗」的現象，但治療劑量的 GLP-1 輸注可以恢復beta細胞對葡萄糖的胰島素分泌反應。有研究發現，連續輸注 GLP-1 可顯著降低血糖、改善糖化血色素，並增強胰島素敏感性。
- 雙重激動劑的作用： GLP-1的作用可能使GIP信號傳導敏感化，彌補 GIP 功能的不足，進而充分發揮腸泌素效應的全部潛力。
肥胖的治療潛力
- GIPR 活性爭議： 關於治療肥胖應激活或抑制 GIPR 存在爭論。
- 抑制 GIPR： 遺傳學證據（例如全基因組關聯分析，GWAS）和臨床前研究顯示，較低的GIPR功能與較低的BMI相關，支持 GIPR 拮抗作用可能促進體重減輕。
- 激活 GIPR： 也有研究發現，使用GIPRA治療可導致體重減輕 。
- 目前推測： 生理性GIPR活性可能在脂肪組織合成中起允許作用（permissive role）；而藥理學上增強的GIPR活性則透過大腦中的不同機制來減輕體重 38。
- GLP-1 的明確作用： 早期研究明確證實了GLP-1及其受體激動劑 (GLP-1RAs) 在動物和人類中具有減輕體重的作用。GLP-1 是一種強效的進食抑制劑，能增加飽足感（satiety）和飽腹感（fullness），如此一來進食量就會減少。
GLP-1 和雙重 GIP/GLP-1 受體促效劑 (Agonists)
天然GIP和GLP-1的半衰期極短，阻礙了它們的治療效用；然而合成的受體促效劑因為結構有些微不同，可以抵禦DPP-4的分解。
- FDA 批准的 GLP-1RA：
- Exendin-4 衍生物： Exenatide、Lixisenatide。
- GLP-1 衍生物： Albiglutide、Dulaglutide、Liraglutide、Semaglutide。
- FDA 批准的雙重促效劑：
- Tirzepatide： 是唯一獲得FDA批准的雙重 GIP/GLP-1 受體促效劑，是一種在GIPR和GLP-1R上具有效力和不平衡共同促進作用的胜肽。
作用機制綜述 (Mechanisms of Action)
GIP、GLP-1 及其合成模擬物的藥理益處源於其多效性作用，包括至少五個關鍵功能：
使用這些減重藥物就不會復胖嗎？
答案是：如果沒有藉由用藥期間學會正確的營養知識以及飲食分量，絕對會復胖。不管是胰妥讚、瑞倍適還是猛健樂，主要減重的成效都來自於它們會抑制食慾。食慾變小了，自然可以達到熱量赤字，所以就會變瘦。單純看營養師減重的個案常常失敗的原因是：管不住嘴巴。這些藥物作為輔助可以自然而然食慾降低，所以在減重過程中就可以更順利。但話又說回來，如果不趁這個期間把正確的營養知識以及自己該吃的分量學起來，一旦停藥之後，食慾恢復，又開始過往的飲食，那肯定是復胖。
下面的兩張圖片分享幾個相關研究，顯示停藥以後復胖幾乎是必然。
營養麵包小結
近年來這幾種藥物確實是減重時後的好幫手，但是藉由藥物讓食慾下降的期間，學會正確是飲食觀念，並且終身執行，才是不付胖的關鍵！
參考資料：
1. Liu QK. Mechanisms of action and therapeutic applications of GLP-1 and dual GIP/GLP-1 receptor agonists. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jul 24;15:1431292. doi: 10.3389/fendo.2024.1431292. PMID: 39114288; PMCID: PMC11304055.
2. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, Van Gaal LF, Kandler K, Konakli K, Lingvay I, McGowan BM, Oral TK, Rosenstock J, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24(8):1553-1564. doi: 10.1111/dom.14725. Epub 2022 May 19. PMID: 35441470; PMCID: PMC9542252.
3. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, Lingvay I, Mosenzon O, Rosenstock J, Rubio MA, Rudofsky G, Tadayon S, Wadden TA, Dicker D; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224. PMID: 33755728; PMCID: PMC7988425.
4. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, Ahmad NN, Zhang S, Liao R, Bunck MC, Jouravskaya I, Murphy MA; SURMOUNT-4 Investigators. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Jan 2;331(1):38-48. doi: 10.1001/jama.2023.24945. PMID: 38078870; PMCID: PMC10714284.
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